股票市场杠杆仅需传统 CAR T 细胞 1/5 的治疗剂量

点评 | 张强（北京大学医学部）、陈苏宁（苏州大学附属第一医院）

嵌合抗原受体 T （ CAR T ）细胞疗法被誉为治疗领域中的里程碑式突破，但仍有超过 50% 的患者在接受治疗后复发。主要原因之一是白血病抗原在治疗压力下表达降低，进而产生免疫逃逸。为增强 CAR T 细胞对白血病细胞的识别能力，研究人员往往需要通过基因工程对 CAR 结构进行重新设计或更换靶点，研发周期长、成本高、流程复杂。

针对这一难题， 2026 年 3 月 9 日，中国科学院过程工程研究所生物药制备与递送全国重点实验室魏炜研究员 / 马光辉院士团队联合南方医科大学珠江医院李玉华教授团队、中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队，在Cell杂志发表题为 Ferritin aggregation cell engager for CAR T avidity engineering against refractory leukemias 的研究论文。该研究创新地提出了一种兼具“细胞连接”和“靶向递送”双重功能的连接子策略，大幅增强CART细胞对白血病细胞的识别与杀伤能力，同时可将多种临床化疗药物直接递送至白血病细胞，实现CART细胞治疗与化疗的高效联合。该研究为破解 CAR T 疗法长期面临的复发、耐药等临床难题提供了全新解决思路。

发现白血病细胞和CART细胞共性锚点CD71

在 2021 年，魏炜研究员 / 马光辉院士团队在 Nature Nanotechnology （ DOI ： 10.1038/s41565-021-00980-7 ）发表研究，通过对大量临床样本的系统分析发现，各种类型和不同病程的白血病细胞呈现稳定且高表达 CD71 的特性，由此首次提出并发展了以 CD71 作为靶点的白血病精准药物递送策略。在此基础上，该团队扩大了样本分析规模，进一步纳入 144 例白血病患者的骨髓样本及同源外周血来源 CAR T 细胞样本。结果显示，除了白血病细胞，同源的 CAR T 细胞也稳定高表达 CD71 ，提示 CD71 有望作为连接白血病细胞和 CAR T 细胞的共性锚点，为构建细胞连接子奠定了重要的分子基础。

构建细胞连接子提升CART细胞抗原敏感性

基于这一关键共性锚点，团队利用 CD71 的天然配体铁蛋白，发展了溶剂诱导自组装过程，创制了“铁蛋白团簇细胞连接子”（ ferritin aggregation cell engager,FACE）仿生剂型策略，用于靶向连接白血病细胞与 CAR T 细胞。形象地说， FACE 就像是特制的“双面胶”：在 CAR T 细胞制备过程中， FACE 通过结合 CD71 ，稳固地“粘”在 CAR T 细胞表面；进入体内后， FACE 的另一端则牢牢“抓住”白血病细胞表面的 CD71 ，以此促进 CAR T 细胞对白血病细胞的识别和杀伤，提升 CAR T 细胞的抗原敏感性。在正常抗原水平的白血病患者来源异种移植（ PDX ）小鼠模型中，仅需传统 CAR T 细胞 1/5 的治疗剂量， FACE-CAR T 细胞即可达到同样的疗效，同时还能显著降低细胞因子释放综合征等副作用风险。而在白血病细胞表面抗原密度降至正常值 10% 以下时，传统 CAR T 细胞已基本失效，难以遏制白血病进程，但 FACE-CAR T 细胞仍能有效识别并清除体内白血病细胞， PDX 小鼠生存率达 100% 。

载药型细胞连接子实现CART与化疗的高效联合

该团队进一步巧妙利用铁蛋白的笼型结构，将 FACE “升级”成为可载药的细胞连接子 FACED ，使其在发挥“双面胶”功能的同时，能够将三氧化二砷、长春新碱、柔红霉素、阿糖胞苷等临床常用化疗药物精准递送至白血病细胞，实现 CAR T 与化疗的高效联合。实验结果显示，FACED-CART细胞能够有效治疗初始负荷高达40%且抗原低表达白血病PDX模型小鼠，还能高效清除体内抗原阴性的“逃逸”白血病细胞，有望克服CART细胞治疗过程中由于抗原表达缺失导致的白血病复发。针对这些难治的白血病模型，此前尚未有报道能够取得这样的疗效。

过程工程所研究员魏炜、中国科学院院士马光辉、南方医科大学珠江医院教授李玉华、以及中国医学科学院血液病医院教授王建祥为论文共同通讯作者。过程工程所博士后栗锋为论文第一作者，南方医科大学珠江医院医师胡宇行、过程工程所博士后王燕和副研究员张潇、以及中国医学科学院血液病医院副主任医师邱少伟为共同第一作者。

专家点评

张强（北京大学医学部）

中国科学院过程工程研究所魏炜研究员与马光辉院士团队在 Cell 发表的这项研究，为解决 CAR T 细胞治疗中抗原逃逸、复发耐药等临床痛点，提供了一个极具创新性的仿生递送方案，更在药物递送系统的设计理念上展现了一系列突破。

从单一载体到“细胞连接子”：传统的药物递送多聚焦于将药物运送到病灶，而该研究创制的铁蛋白团簇细胞连接子（ FACE ）跳出了传统框架。它巧妙地利用铁蛋白的组装特性，构建了一种具有空间桥接作用的仿生新剂型；这种“双面胶”式的设计，不仅物理性地增强了免疫细胞与肿瘤细胞的突触接触，还从底层逻辑上解决了 CAR T 细胞对低丰度抗原识别敏感性不足的难题。

细胞治疗与化疗高效协同：研究团队进一步创制的载药连接子 FACED ，利用铁蛋白的天然笼型结构，实现了化疗药物（如三氧化二砷、长春新碱等）的高效装载，在发挥完桥接作用后将药物精准递送至白血病细胞，从而实现细胞治疗与化疗在空间和时间上的高效协同；它不仅能增强对低表达抗原细胞的杀伤，更能清除抗原阴性的逃逸细胞，这种对“肿瘤异质性”的精准打击，是传统单一疗法难以企及的。

严谨的临床转化考量：从递送系统的安全性来看， FACE 选用内源性铁蛋白和聚乙二醇交联剂作为材料，生物相容性好；研究团队构建了增效数据库和预测模型，标志着药物递送的疗效正从“经验科学”转向“精准预测”，为未来个体化精准医疗提供了强有力的工具；该策略通过简单的体外共孵育即可完成细胞表面锚定，无需改变细胞遗传物质，并且具备通用型潜力，显著降低了临床转化的技术门槛。

总而言之，该研究是仿生纳米技术与细胞免疫治疗深度交叉的典范，践行了“问题来源临床 - 策略面向临床 - 应用回归临床”的科研理念，也为 CAR T 细胞实体瘤治疗及其他免疫细胞疗法（如 TCR T 、 NK 细胞）提供了创新解决方案。

专家点评

陈苏宁（苏州大学附属第一医院国家血液系统疾病临床医学研究中心）

CAR T 细胞疗法的出现为白血病治疗带来了革命性突破，尤其是在急性 B 淋巴细胞白血病中取得了显著的缓解率。然而， CAR T 疗法仍面临诸多挑战，特别是抗原表达下调所导致的免疫逃逸，使高度依赖靶抗原密度的 CAR T 功能受到限制。因此，如何在不增加治疗复杂性的前提下，提高 CAR T 细胞对低抗原密度白血病细胞的识别效率，是该领域亟待解决的核心问题。

该研究提出了一种具有启发性的新颖策略，通过构建基于铁蛋白的细胞连接子体系，在 CAR T 细胞与白血病细胞之间建立稳定的桥接，从而增强两者的相互作用。与以往通过重新设计 CAR 结构或更换靶点来提升疗效的策略不同，该研究并未改变 CAR 本身，而是通过增强细胞间接触和界面稳定性来增强 CAR T 细胞的功能输出。这种方法强化了 CAR T 细胞与靶细胞之间免疫突触的形成效率，为提升低抗原密度条件下的 CAR T 细胞杀伤能力提供了崭新思路。

该策略的显著优势在于其高度的临床可操作性。作为一种外源添加剂，它仅需在 CAR T 细胞制备完成后通过简单共孵育即可完成修饰，这意味着它能在不改变现有 CAR T 生产流程的前提下实现应用，甚至具备作为 “ 现货式 ” 辅助制剂的潜力。在疗效验证方面，研究团队通过大量患者来源样本及多种 PDX 模型进行了系统性评估，证实了其对多种白血病亚型的普适性。这种从临床样本出发、再回到功能验证的研究路径，赋予了该成果极大的临床转化价值。

总体而言，这项研究不仅为优化 CAR T 细胞治疗白血病提供了崭新的工程化思路，也为未来通过调控细胞间相互作用提升疗效指明了重要方向。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00170-4

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）