

点评 | 张强(北京大学医学部) 、 陈苏宁(苏州大学附属第一医院)
嵌合抗原受体 T ( CAR T ) 细胞疗法被誉为治疗领域中的里程碑式突破,但仍有超 过 50% 的患者在接受治疗后复发。主要原因之一是白血病抗原在治疗压力下表达降低,进而产生免疫逃逸。为增强 CAR T 细胞对白血病细胞的识别能力,研究人员往往需要通过基因工程对 CAR 结构进行重新设计或更换靶点,研发周期长、成本高、流程复杂。
针对这一难题, 2026 年 3 月 9 日 ,中国科学院过程工程研究所生物药制备与递送全国重点实验室 魏炜研究员 / 马光辉院士 团队联合南方医科大学珠江医院 李玉华教授 团队、中国医学科学院血液病医院 王建祥教授 团队,在Cell杂志发表题为 Ferritin aggregation cell engager for CAR T avidity engineering against refractory leukemias 的研究论文。该 研究创新地提出了一种兼具“细胞连接”和“靶向递送”双重功能的连接子策略,大幅增强CART细胞对白血病细胞的识别与杀伤能力,同时可将多种临床化疗药物直接递送至白血病细胞,实现CART细胞治疗与化疗的高效联合。该研究为破解 CAR T 疗法长期面临的复发、耐药等临床难题提供了全新解决思路。

发现白血病细胞和CART细胞共性锚点CD71
在 2021 年,魏炜研究员 / 马光辉院士团队在 Nature Nanotechnology ( DOI : 10.1038/s41565-021-00980-7 ) 发表研究,通过对大量临床样本的系统分析发现,各种类型和不同病程的白血 病细胞呈现稳定且高表达 CD71 的特性,由此首次提出并发展了以 CD71 作为靶点的白血病精准药物递送策略。在此基础上,该团队扩大了样本分析规模,进一步纳入 144 例白血病患者的骨髓样本及同源外周血来源 CAR T 细胞样本。结果显示,除了白血病细胞,同源的 CAR T 细胞也稳定高表达 CD71 ,提示 CD71 有望作为连接白血病细胞和 CAR T 细胞的共性锚点,为构建细胞连接子奠定了重要的分子基础。
构建细胞连接子提升CART细胞抗原敏感性
基于这一关键共性锚点,团队利用 CD71 的天然配体铁蛋白,发展了溶剂诱导自组装过程,创制了“铁蛋白团簇细胞连接子”( ferritin aggregation cell engager,FACE)仿生剂型策略,用于靶向连接白血病细胞与 CAR T 细胞。形象地说, FACE 就像是特制的“双面胶”:在 CAR T 细胞制备过程中, FACE 通过结合 CD71 ,稳固地“粘”在 CAR T 细胞表面;进入体内后, FACE 的另一端则牢牢“抓住”白血病细胞表面的 CD71 ,以此促进 CAR T 细胞对白血病细胞的识别和杀伤,提升 CAR T 细胞的抗原敏感性。在正常抗原水平的白血病患者来源异种移植( PDX )小鼠模型中,仅需传统 CAR T 细胞 1/5 的治疗剂量, FACE-CAR T 细胞 即可达到同样的疗效,同时还能显著降低细胞因子释放综合征等副作用风险。而在白血病细胞表面抗原密度降至正常值 10% 以下时,传统 CAR T 细胞已基本失效,难以遏制白血病进程,但 FACE-CAR T 细胞仍能有效识别并清除体内白血病细胞, PDX 小鼠生存率达 100% 。
载药型细胞连接子实现CART与化疗的高效联合
该团队进一步巧妙利用铁蛋白的笼型结构,将 FACE “升级”成为可载药的细胞连接子 FACED ,使其在发挥“双面胶”功能的同时,能够将三氧化二砷、长春新碱、柔红霉素、阿糖胞苷等临床常用化疗药物精准递送至白血病细胞,实现 CAR T 与化疗的高效联合。实验结果显示,FACED-CART细胞能够有效治疗初始负荷高达40%且抗原低表达白血病PDX模型小鼠,还能高效清除体内抗原阴性的“逃逸”白血病细胞,有望克服CART细胞治疗过程中由于抗原表达缺失导致的白血病复发。针对这些难治的白血病模型,此前尚未有报道能够取得这样的疗效。
过程工程所研究员魏炜、中国科学院院士马光辉、南方医科大学珠江医院教授李玉华、以及中国医学科学院血液病医院教授王建祥为论文共同通讯作者。过程工程所博士后栗锋为论文第一作者,南方医科大学珠江医院医师胡宇行、过程工程所博士后王燕和副研究员张潇、以及中国医学科学院血液病医院副主任医师邱少伟为共同第一作者。
专家点评
张强(北京大学医学部)
中国科学院过程 工程研究所魏炜研究员与马光辉院士团队在 Cell 发表的这项研究,为解决 CAR T 细胞治疗中抗原逃逸、复发耐药等临床痛点,提供了一个极具创新性的仿生递送方案,更在药物递送系统的设计理念上展现了一系列突 破。
从单一载体到“细胞连接子”:传统的药物递送多聚焦于将药物运送到病灶,而该研究创制的铁蛋白团簇细胞连接子( FACE )跳出了传统框架。它巧妙地利用铁蛋白的组装特性,构建了一种具有空间桥接作用的仿生新剂型;这种“双面胶”式的设计,不仅物理性地增强了免疫细胞与肿瘤细胞的突触接触,还从底层逻辑上解决了 CAR T 细胞对低丰度抗原识别敏感性不足的难题。
细胞治疗与化疗高效协同:研究团队进一步创制的载药连接子 FACED ,利用铁蛋白的天然笼型结构,实现了化疗药物(如三氧化二砷、长春新碱等)的高效装载,在发挥完桥接作用后将药物精准递送至白血病细胞,从而实现细胞治疗与化疗在空间和时间上的高效协同;它不仅能增强对低表达抗原细胞的杀伤,更能清除抗原阴性的逃逸细胞,这种对“肿瘤异质性”的精准打击,是传统单一疗法难以企及的。
严谨的临床转化考量:从递送系统的安全性来看, FACE 选用内源性铁蛋白和聚乙二醇交联剂作为材料,生物相容性好;研究团队构建了增效数据库和预测模型,标志着药物递送的疗效正从“经验科学”转向“精准预测”,为未来个体化精准医疗提供了强有力的工具;该策略通过简单的体外共孵育即可完成细胞表面锚定,无需改变细胞遗传物质,并且具备通用型潜力,显著降低了临床转化的技术门槛。
总而言之,该研究是仿生纳米技术与细胞免疫治疗深度交叉的典范,践行了“问题来源临床 - 策略面向临床 - 应用回归临床”的科研理念,也为 CAR T 细胞实体瘤治疗及其他免疫细胞疗法(如 TCR T 、 NK 细胞)提供了创新解决方案。
专家点评
陈苏宁(苏州大学附属第一医院国家血液系统疾病临床医学研究中心)
CAR T 细胞疗法的出现为白血病治疗带来了革命性突破,尤其是在急性 B 淋巴细胞白血病中取得了显著的缓解率。然而, CAR T 疗法仍面临诸多挑战,特别是抗原表达下调所导致的免疫逃逸,使高度依赖靶抗原密度的 CAR T 功能受到限制。因此,如何在不增加治疗复杂性的前提下,提高 CAR T 细胞对低抗原密度白血病细胞的识别效率,是该领域亟待解决的核心问题。
该研究提出了一种具有启发性的新颖策略,通过构建基于铁蛋白的细胞连接子体系,在 CAR T 细胞与白血病细胞之间建立稳定的桥接,从而增强两者的相互作用。与以往通过重新设计 CAR 结构或更换靶点来提升疗效的策略不同,该研究并未改变 CAR 本身,而是通过增强细胞间接触和界面稳定性来增强 CAR T 细胞的功能输出。这种方法强化了 CAR T 细胞与靶细胞之间免疫突触的形成效率,为提升低抗原密度条件下的 CAR T 细胞杀伤能力提供了崭新思路。
该策略的显著优势在于其高度的临床可操作性。作为一种外源添加剂,它仅需在 CAR T 细胞制备完成后通过简单共孵育即可完成修饰,这意味着它能在不改变现有 CAR T 生产流程的前提下实现应用,甚至具备作为 “ 现货式 ” 辅助制剂的潜力。在疗效验证方面,研究团队通过大量患者来源样本及多种 PDX 模型进行了系统性评估,证实了其对多种白血病亚型的普适性。这种从临床样本出发、再回到功能验证的研究路径,赋予了该成果极大的临床转化价值。
总体而言,这项研究不仅为优化 CAR T 细胞治疗白血病提供了崭新的工程化思路,也为未来通过调控细胞间相互作用提升疗效指明了重要方向。
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00170-4
制版人: 十一
学术合作组织
(*排名不分先后)

战略合作伙伴
(*排名不分先后)


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